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抗癌新思路!抓取血液中“无业游民CTC”获得巨大启示!

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说到肿瘤总是让人望而生畏,但事实上,只要它老老实实待在原地,并没有那么可怕,我们将其连根拔除即可。恶性肿瘤之所以可怕,就是因为它具有极强的侵袭性、转移性,尤其发生复发转移后,死亡率非常高。据统计,绝大多数肿瘤患者都是死于手术、放化疗后的复发转移。


因此,如何更好的抑制肿瘤的转移也成为治疗肿瘤的关键。


近日,来自Basel大学癌症转移研究中心的Nicola Aceto教授及其研究团队找到一种抑制癌细胞聚集成簇的药物,将循环肿瘤“小团体”打散,进而成功抑制了肿瘤的转移,这项实验或为目前的抗肿瘤治疗提高新的治疗思路。该研究的最新进展发表于近期的《Cell》杂志。


癌症转移的前体--循环肿瘤细胞簇


循环肿瘤细胞(CTC)是离开原发性肿瘤并进入血流,就像癌症的“种子”一样在远处播散的癌细胞。


每个人的血液中大约有10亿个随着血液循环流动的细胞,其中可能仅有1个循环肿瘤细胞,因此“抓取”一个循环肿瘤细胞就像从70亿地球人中抓取捕捉一个人一样困难。


这些所谓的CTC可以作为单细胞或细胞簇在患者的血液中发现。


而根据Nicola Aceto教授及其研究团队的研究,单个循环肿瘤细胞并不能引起癌症转移,而是需要几个或多个癌症细胞形成细胞簇,才能引起癌症转移。


研究小组发现,CTC簇的形成导致关键的表观遗传变化,可以促进癌症转移播种。这些变化使CTC簇能够模拟胚胎干细胞的某些特性,包括它们在保持组织形成能力的同时增殖的能力。庆幸的是,科学家们发现,这些表观遗传变化在将CTC簇“打散”后是完全可逆的。也就是说,找到抑制CTC聚集的方法就意味着找到了抑制转移灶形成的方法。


乳腺癌最致命的是发生转移,导致超过90%的癌症相关死亡,并且患有转移性疾病的患者被认为是无法治愈的。

被微流体装置捕获的乳腺癌循环肿瘤细胞簇(CTC)。图片来源:M Oeggerli / Micronaut 2018,由Pathology-,C-CINA / Biozentrum-,I Krol,N Aceto,巴塞尔大学医学院提供支持。

预防癌症转移和杀死癌细胞的新思路!


研究人员试图找出抑制CTC聚集的药物,这些药物不会杀死癌细胞的药物,而只是将癌细胞分离开来,这与标准方法的行为不同。


研究人员在全基因组范围内分析来自乳腺癌患者和小鼠模型的单个CTC和CTC簇的DNA甲基化模型,发现干细胞和增殖相关转录因子的结合位点在CTC簇中特异性低甲基化,包括与胚胎干细胞生物学平行的OCT4,NANOG,SOX2和SIN3A的结合位点。


研究小组测试了2486种FDA批准的用于许多不同癌症的化合物。


终于发现Na + / K +ATP酶抑制剂能够使CTC簇解离成单个细胞,导致关键部位的DNA甲基化重塑和转移抑制。


因此,我们的结果将CTC聚类与促进干细胞和转移的DNA甲基化的特定变化联系起来,并指向聚类靶向化合物以抑制癌症的扩散。

                                             

研究者们筛查出了一些能够抑制钠钾泵(Na+ / K+ ATPase)功能的化合物,这些化合物可以有效打散这些循环肿瘤细胞。



在被打散的这些细胞内,OCT4、NANOG、SOX2、以及SIN3A等与增殖有关的转录因子的结合位点的甲基化水平比那些原本“拉帮结派”的CTC细胞要高得多,这说明药物使这些细胞失去了“类胚胎干细胞”功能,增殖分化功能减弱。


研究者将一种名为ouabain的药物打入肿瘤模型小鼠体内,观察这种药物对打散肿瘤小团体的效果,研究结果表示,这种药物能够有效的打散肿瘤循环小团体,并将小鼠的癌症转移风险降低了80倍!

                          

目前,研究人员已经在开展下一步工作,即为乳腺癌患者开展临床试验。我们期待进一步的实验结果,也期待这种抑制癌症转移的新药物能够早日造福广大的癌症患者,让癌症再无复发和转移!


预防癌症复发转移的利器--肿瘤捕手(CTC


虽然我们距离成功抑制癌症复发转移的新药物还有段时间,但是,随着医学技术的进步,研究者已经可以分离循环肿瘤细胞了。我们可以通过新一代的CTC捕获技术--肿瘤捕手,实时监测体内的循环肿瘤细胞水平,在形成转移灶之前采取干预措施,预防癌症的复发与转移。


关于CTC

当肿瘤病灶小于0.5厘米时,传统的CT检查很难观察到。外周血中存在的循环肿瘤细胞(CTC)或循环肿瘤微栓子(CTM)可以用于预测多种肿瘤的病变情况。比传统CT检查能提早2-6个月观察到肿瘤变化,能够及时有针对性地指导患者用药,有效控制肿瘤转移。


新一代技术-肿瘤捕手技术原理

EpCAM是一种抗原,存在于大多数异常突变细胞表面,新一代肿瘤捕手的核心技术运用包裹了多肽的纳米磁珠捕获外周血中的循环肿瘤细胞,从而实现肿瘤的早期发现。具有高灵敏度,高特异性。



适应人群

1.早期术后患者

哪些患者需要术后的辅助治疗,哪些患者不需要,可能在以往没有一个相应的marker来帮助医生决断。同样是做了根治性切除术的人,为什么有的人短期内出现转移复发,有的人没有?如果患者接受了根治性切除术,但血液里面仍残留有大量的CTC,那就没有做到根治。通过检测CTC,可以判断术后时候需要辅助放化疗,达到“清除余党”的目的。


2.影像判读为完全缓解/部分缓解/稳定患者

部分对于治疗比较敏感患者,肿块往往很快缩小,甚至达到完全缓解。但临床案例显示,对于这些患者,仍有体内残存较高数量CTC的可能,临床医生仍需要保持高度的警惕性及采取积极的治疗策略。另外,由于受病人体位影响或者局部免疫细胞浸润影响,由于肿瘤变化不明显,PR/SD患者具有较高误判的可能性,通过CTC的监测,更有助于疾病的全面评估。


3.怀疑转移复发患者

复发转移是肿瘤病人的死敌。循环肿瘤细胞具有极高的转移潜能,CTC经血液循环流经至其他组织器官,最终形成转移灶。CTC从无到有,从少变多,正是肿瘤复发转移的过程。通过对CTC的定期监测,可以及早发现肿瘤的转移复发,从而及早的采取临床干预,将转移复发扼杀在摇篮之内。


4.疗效监测需求患者

医生往往需要区分哪些患者能够从当前的临床治疗中获益。在以往,影像是预后以及疗效评价的重要技术手段。然后影像往往具有滞后性,当我们观察到的时候,往往已经形成了临床事实,错过了最佳治疗时机。安龙基因循环肿瘤细胞检测具有较高的敏感性及极高的特异性,在治疗后的3-4周,即可以监测到单细胞水平的改变。因此,与影像相比,可以在肿瘤治疗早期,就能得知患者的获益、疾病的进展等,避免无效治疗,为患者节省宝贵的时间及费用。


随着液体活检技术的不断发展更新,液体活检不但可以增加诊断价值,而且将来还有望纳入常规护理标准中!当实体组织活检无法进行时,它可成为一种可行的替代方法!期待研发人员继续攻克液体活检的相关难题,让其更好地造福于人民大众!


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